26.04.2020

Селен и проблемы ожирения у человека

, Введение
Селен (Se) - это металлоид, открытый шведским химиком Йенсом Якобом Берцелиусом в 1817 году и признанный в качестве основного микроэлемента у высших животных в 1957 году [1]. Физиологические функции Se в основном опосредованы Se-содержащими белками, селенопротеинами, содержащими Se в форме селеноцистеина [2], хотя неорганический Se также может обладать прямой биологической активностью [3]. Селенопротеины, такие как глутатионпероксидазы (GPX) и тиоредоксинредуктазы (TXNRD), были первоначально признаны в качестве антиоксидантов. Позднее было обнаружено, что селенопротеины сложным образом регулируют функционирование эндокринной системы и внутриклеточную передачу сигналов [4].

Сегодня признано, что адекватное потребление Se имеет важное значение для иммунной [5], эндокринной [6], сердечно-сосудистой [7], репродуктивной [8] и нервной систем [9]. Существенный дефицит Se может вызывать болезни Кашин-Бека и Кешана [10]. Болезнь Кешана является эндемической кардиомиопатией, связанной с дефицитом селена, и характеризуется спектром сердечно-сосудистых нарушений различной интенсивности от кардиогенного шока, гипотонии и аритмии при остром течении до повышенной утомляемости и бессимптомного течения при хроническом и латентном типах соответственно [11]. В свою очередь, болезнь Кашина-Бека представляет собой остеоартропатию, характеризующуюся изменением эпифизарной пластинки и суставной поверхности, что приводит к стойким деформациям [12]. Менее выраженная недостаточность Se может ассоциироваться с повышенным риском развития рака и сердечно-сосудистых заболеваний [10,13]. Потребление селена с пищей считается ключевым фактором, определяющим статус селена. В частности, мясо и другие продукты животного происхождения (печень, почки), злаки, виды Allium (лук, чеснок) и Brassica (брокколи, цветная капуста) и дрожжи вносят значительный вклад в ежедневное потребление селена, причем наибольшее содержание Se содержится в бразильских орехах [ 14]. Однако некоторые внутренние факторы также могут влиять на поступление Se с пищей, ограничивая его биодоступность. В частности, кишечная микрофлора может опосредованно влиять на канал Se в рационе  -  Se-статус человека через модуляцию метаболизма селенопротеинов [15]. Следовательно, изменение микробиоты кишечника при ряде кишечных заболеваний (воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, рак толстой кишки) и метаболических (например, ожирение) заболеваний также может изменять биодоступность и  Se-статус пациента.
При более высоких дозах Se может быть токсичным, а диапазон оптимальных доз довольно узок, что свидетельствует о наличии U-образной связи со здоровьем человека [16]. В частности, хроническая передозировка Se в низких дозах может усиливать диабет [17,18], а также сердечно-сосудистые заболевания [19] и нейродегенерацию [20].
Se играет важную и сложную роль в модулировании передачи сигналов инсулина и, следовательно, углеводного и липидного обмена [21]. Хотя физиологические уровни Se могут оказывать влияние на инсулиномиметик, сообщается, что супрафизиологические высокие дозы Se ухудшают синтез инсулина и вызывают резистентность к инсулину у разных видов [22–26]. Было показано, что чрезмерное облучение увеличивает риск развития сахарного диабета 2 типа (СД2) в широком диапазоне концентраций, включая также уровни потребления микроэлемента, которые до сих пор считались безопасными [16, 18]. Несмотря на наличие множества исследований роли Se в развитии диабета, его участие в ожирении изучено недостаточно. Данные  исследовательских наблюдений относительно связи между Se и ожирением [27] и метаболическим синдромом (MetS) [28] довольно противоречивы.
Более того, недавние результаты, демонстрирующие высокий уровень экспрессии селенопротеина в жировой ткани как в здоровом организме [29], так и в условиях ожирения [30], также свидетельствуют о значительной роли Se в биологии адипоцитов. Однако имеющиеся данные об участии отдельных селенопротеинов в физиологии и патологии жировой ткани представляются недостаточными. Таким образом, цель настоящего исследования состояла в том, чтобы рассмотреть текущие данные о статусе Se при ожирении, а также обсудить связь между Se и метаболизмом селенопротеина с физиологией адипоцитов и его возможными нарушениями в патогенезе ожирения. Там, где это было возможно, мы проводили мета-анализ средних различий воздействия Se в соответствии с различными показателями (уровни биомаркеров, активность GPX и уровни селенопротеина P (SELENOP)) и результатами, используя методологию, подробно описанную ранее в  [31]. В частности, мы сравнили воздействие Se у людей с нормальной массой тела и людьми с избыточной массой тела, субъектами с и без МетС / ожирения. Поскольку единицы измерения могут различаться в выбранных исследованиях, мы вычислили стандартизированные средние различия (SMD) и соответствующие 95% доверительные интервалы (CI), используя модель случайного воздействия для учета неоднородности (I2) в результатах, специфичных для исследования.

2. Краткое введение в функцию селенопротеина
Подробное понимание биохимии и молекулярной биологии селенопротеинов было представлено в ряде превосходных обзоров [1,2,4,32–34]. Следовательно, в данном документе будет дано только краткое введение в общие функции селенопротеинов.
Селенопротеины представляют собой широкую гетерогенную группу белков, содержащих селен в форме селеноцистеина (Sec). На сегодняшний день выявлено более 50 семейств селенопротеинов, хотя только 25 из них присутствуют у человека [32]. Тем не менее, конкретные реакции были оценены
только для GPX, TXNRD, MSRB1, DIO и SPS2 [4]. Глутатионпероксидаза 1 (GPX1) была первым селенопротеином, идентифицированным с продемонстрированной функцией у людей. Обычно GPX-специфической реакцией является восстановление H2O2 и другого гидропероксида с использованием восстановленного глутатиона (GSH) в качестве донора тиола [35]. Следовательно, физиологическая роль GPX опосредуется его участием в окислительно-восстановительной регуляции клеточных функций [36]. У человека GPX1, GPX2, GPX3, GPX4 и GPX6 являются Se-содержащими изоформами GPX и характеризуются различными локализациями в цитоплазме, кишечнике, плазме, цитоплазме / митохондриях / ядрах и эмбрионах / обонятельном эпителии взрослых соответственно, тогда как GPX4 играет a роль гидропероксида фосфолипида. Тиоредоксинредуктазы (TXNRD) представляют собой селенопротеины, играющие следующую стадию в антиоксидантной защите путем поддержания окислительно-восстановительного состояния белков посредством NADPH-зависимого восстановления тиоредоксина [37]. Три изоформы, TXNRD1, TXNRD2 и TXNRD3, обнаружены в цитоплазме и ядре, митохондриях и яичках [33]. Подобно TXNRD, селенопротеин MSRB1 также участвует в поддержании окислительно-восстановительного состояния белков путем восстановления метионинсульфоксидов (-Met-SO) до метионина (-Met) [38]. Дейодиназы (ДИО) играют важную роль в метаболизме гормона щитовидной железы и его метаболитов посредством 5-дейодирования в щитовидной железе, а также во множественных периферических тканях [39]. В свою очередь, селенофосфатсинтетаза 2 (SPS2) катализирует синтез селенофосфата из селенида, играя критическую роль в биосинтезе селенопротеина [40].
Селенопротеин Р (SELENOP), являющийся наиболее распространенным селенсодержащим гликопротеином, содержащим десять остатков селеноцистеина, считается переносчиком Se, который также обладает прямой антиоксидантной активностью [41,42]. Резидентные селенопротеины эндоплазматического ретикулума (ER) представляют собой значительную подгруппу селенопротеинов, включая селенопротеин F (SELENOF), селенопротеин K (SELENOK), селенопротеин M (SELENOM), селенопротеин N (SELENON), селенопротеин S (SELENOS) и селенопротеин S (SELENOS) и селенопротеин S (SELENOS) и ), и в разной степени участвуют в окислительно-восстановительном зондировании и регуляции, свертывании белков и гомеостазе кальция [33]. Нарушение этих селенопротеин-зависимых функций в ER играет важную роль в формировании стресса ER [33], о котором известно, что оно связано с накоплением неправильно свернутого белка в ER и передачей сигналов ниже [43]. Было показано, что последние участвуют в патогенезе многих заболеваний, включая диабет, нейродегенерацию, рак и вирусные инфекции [43].
Функция нескольких селенопротеинов до сих пор не оценена. Было показано, что SELENOH, SELENOT, SELENOV и SELENOW относятся к тиоредоксиноподобному семейству селенопротеинов, таким образом участвуя в редокс-регуляции и восприятии [44]. Селенопротеин О (SELENOO) был идентифицирован как митохондриальный CxxU-содержащий редокс-активный белок, экспрессируемый во многих тканях [45]. Было показано, что селенопротеин I (SELENOI), также известный как этаноламинфосфотрансфераза 1 (EPT1), играет важную роль в миелинизации гипотетически благодаря своей роли в биосинтезе фосфолипидов [46].
Таким образом, имеющиеся данные демонстрируют, что селенопротеины как прямо, так и косвенно участвуют в множестве метаболических путей. Тем не менее, конкретные закономерности изменения экспрессии и функции селенопротеина и их роли в патогенезе различных заболеваний еще предстоит оценить [47].

3. Se-статус при ожирении
Состояние Se при ожирении изучалось в ряде исследований с использованием различных биомаркеров, включая более рутинные, такие как уровни Se в различных тканях, а также функциональные биомаркеры, такие как активность GPX и уровни SELENOP [48] (таблицы S1 – S3).
3.1. Уровни Селена в крови  и варианты потребления
В исследовании Zhong et al. (2018) с участием 6440 мужчин и 6849 женщин, уровни Se в сыворотке были обратно коррелированы с повышенным индексом массы тела (ИМТ) с -4 нг / мл (95% ДИ: от -5,5 до -1,6 нг / мл) и разницей между самыми высокими и самыми низкими квартилями были статистически значимыми. Кроме того, высокий (Q4) процент жира в организме (BF%) был связан со снижением уровня Se в сыворотке на -1,7 нг / мл (95% ДИ: от -4,2 до 0,7 нг / мл) (незначительно) и на -4,5 нг / мл. (95% ДИ: от –7,0 до –1,9 нг / мл) у мужчин и женщин соответственно [49]. Было обнаружено, что Se значительно снижается на ~ 15% у женщин с патологическим ожирением

по сравнению с низколипидной диетой [50]. Детальное обследование 573 мадридских школьников показало, что у детей с избыточным весом (ИМТ> P85) потребление сыворотки Se и Se было на 14% и 27% ниже по сравнению с детьми с нормальным весом. Кроме того, повышенный ИМТ считался значимым предиктором дефицита Se в крови (отношение шансов (OR) = 1,5031; 95% ДИ: 1,3828-1,6338) и низкого потребления Se (OR = 0,9862; 95% ДИ: 0,9775 до 0,9949) в логистике. регрессионные модели [51]. Эти данные в целом подтверждают наблюдения Bła ˙zewicz et al. (2015), который продемонстрировал снижение сывороточного и мочевого уровней Se у детей с ожирением [52].
В метаанализе, сравнивая средние уровни Se в крови / сыворотке, мы обнаружили отрицательную среднюю разницу для ожирения по сравнению со здоровыми взрослыми субъектами. И наоборот, мы обнаружили, что уровни Se были выше у субъектов с MetS (рис. 1А). Мы также выявили сходные связи между состоянием Se и ожирением у детей (дополнительная диаграмма S1).